未治療進行小細胞肺癌でも免疫療法＋化学療法が標準治療となる時代が到来

進行小細胞肺癌の初回治療はここ20年変化がありませんでした。 しかし、今回の世界肺癌会議（WCLC2018）がトロントで開催され、化学療法と免疫療法（抗PD-L1抗体、アテゾリズマブ）の併用で、標準治療である化学療法よりも全生存期間が延長することが示されました。

これは、近い将来の小細胞肺癌の初回治療に免疫療法が加わることを意味しています。 非小細胞肺癌だけでなく、小細胞肺癌でも免疫チェックポイント阻害剤が使われる時代となりそうです。

IMPower133:Primary PFS, OS, and safety in a Ph1/3 study of 1L atezolizumab + carboplatin + etoposide in extensive-stage SCLC

進展型肺小細胞癌における初回治療としてのアテゾリズマブ＋カルボプラチン＋エトポシド併用療法の第Ⅰ/Ⅲ相試験のPFS、OS、安全性

　進展型肺小細胞癌に対する初回治療は残念ながらここ20年以上、治療の進歩がみられておらず、プラチナ製剤（カルボプラチンまたはシスプラチン）＋エトポシド併用療法がファーストラインの標準療法となっている。しかし、その治療成績は良好とは言えず、全生存期間中央値は10ヶ月である。初回治療抵抗性または再発肺小細胞癌（SCLC）において、免疫療法は臨床効果を認めており、ニボルマブ単剤療法は転移性SCLCの3次療法において、承認を受けている。また、前臨床データでは抗PD-L1抗体と化学療法にはシナジー効果を有する可能性が示唆されている。IMPower133試験は進展型肺小細胞癌におけるヒト化モノクローナル抗PD-L1抗体であるアテゾリズマブまたはプラセボとカルボプラチン＋エトポシド併用療法の有効性と安全性を評価する第Ⅰ/Ⅲ相試験であり、今回、Liu氏らはIMPower133試験の試験結果を報告した。

　IMPower133試験は未治療の測定可能病変を有する進展型SCLCを対象とし、放射線治療を受けた無症候性の脳転移症例は登録可能であった。本試験には403例が登録され、アテゾリズマブ群（1200mg静注、day1）とプラセボ群に1：1に割付された。

層別化因子は性別、ECOG PS、脳転移の有無であった。アテゾリズマブ群に201例、プラセボ群に202例が割り付けされ治療が行われ、本試験では導入療法を4サイクル施行後に増悪または臨床的ベネフィットがみられなくなるまでアテゾリズマブまたはプラセボによる維持療法が行われた。主要評価項目は全生存期間（OS）と担当医判定によるPFSで、副次的評価項目は奏効率、奏効持続期間、安全性であった。

　主要評価項目の全生存期間中央値は、アテゾリズマブ群12.3ヶ月（95％信頼区間10.8-15.9ヶ月）、プラセボ群10.3ヶ月（9.3-11.3ヶ月）であり、アテゾリズマブ群で有意なOSの延長を認めた（ハザード比0.70、95％信頼区間：0.54-0.91、P=0.0069）。

12ヶ月無増悪生存率はアテゾリズマブ群51.7％、プラセボ群38.2％であった。担当医判定によるPFS中央値はアテゾリズマブ群5.2ヶ月、プラセボ群4.3ヶ月であり、アテゾリズマブ群で有意なPFSの延長を認めた（ハザード比0.77、95％信頼区間0.62-0.96）。
重篤な有害事象はアテゾリズマブ群で37.4％、プラセボ群で34.7％にみられたが、両群で差は認めなかった。免疫関連有害事象はアテゾリズマブ群39.9%、プラセボ群24.5%とアテゾリズマブ群で高く、有害事象による何らかの治療中止の割合もアテゾリズマブ群11.1%、プラセボ群3.1%とアテゾリズマブ群で高かった。発現頻度が高いグレード3/4の有害事象は好中球減少、貧血、血小板減少であり、免疫関連有害有害事象（全グレード）では皮疹、肝炎、注入時反応であった。

発表者のLiu氏らは、IMPower133試験はここ20年間で、進展型SCLCにおけるファーストライン治療において、標準治療を上回るOSの延長を認めた初めての試験であり、アテゾリズマブ＋カルボプラチン＋エトポシド併用療法は進展型SCLCに対する新たな標準治療となるであろうと結論づけた。

ニボルマブ（オプジーボ）の薬価改訂（100mg＝17万4千円に）

8月28日付けの厚生労働省からの通知で、ニボルマブの薬価が改訂されることが分かりました。 11月1日から適応となるようです。 オプジーボ20mg　35,766円 オプジーボ100mg　173,768円

未治療進行EGFR遺伝子変異陽性肺癌に対する新たな初回治療

今年に入ってからEGFR遺伝子変異陽性肺癌に対する新たなエビデンスが続々登場しています。今後、オシメルチニブ（タグリッソ）が初回治療での追加承認がなされれば、副作用が少なく効果がより高い治療薬が患者さんに届けることができるようになります。今日はそのエビデンスの紹介です。

ただ、このオシメルチニブ単剤の治療の他、化学療法＋ゲフィチニブ（イレッサ）、血管新生阻害薬(ベバシズマブ）＋エルロチニブ（タルセバ）の有効性のエビデンスも今年のASCOで発表されており、治療の選択肢が広がっています。

Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer N Engl J Med 2018; 378:113-125

未治療進行EGFR遺伝子変異陽性肺癌に対するオシメルチニブとゲフィチニブまたはエルロチニブを比較した第三相試験（FLAURA試験）

EGFR遺伝子変異陽性肺癌に対する初回治療薬として、現在日本ではゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブの3剤が保険承認されています。通常はこれらの3剤のいずれかを初回治療のEGFR-TKIとして選択するのですが、第二世代であるアファチニブを除いたゲフィチニブとエルロチニブの2剤とオシメルチニブの有用性を直接比較した第三相試験がこのFLAURA試験です。

結果は、主要評価項目である無増悪生存期間がオシメルチニブ群18.9ヶ月、コントロール群10.2ヶ月と半年以上の差をつけてオシメルチニブが優れている結果でした（ハザード比0.46、95％信頼区間0.37-0.57、P<0.001）。グレード3以上の有害事象の頻度もオシメルチニブ群で有意に少なかった（34％ vs 45％）からオシメルチニブの完全勝利の結果となった試験です。

この結果をもとに、欧米では初回治療としてオシメルチニブが既に承認を受けていることから、日本でも現在、適応拡大の申請がなされており、近い将来、初回治療としてオシメルチニブが使えるようになると思われます。

副作用が（少）なく、抗腫瘍効果が高い。これが治療薬の理想であり、日本で開発されたALK阻害剤であるアレクチニブ（アレセンサ）がその代表と言えます。オシメルチニブも同様の薬に近いので、今後、オシメルチニブの活躍の場が広がっていくのではないかと思われます。

一方で、オシメルチニブにも耐性の問題がありますので、その耐性機序の解明と克服が今後も課題として残ります。

進行扁平上皮非小細胞肺癌に対する免疫療法＋化学療法（KEYNOTE-407試験）

米国では既に、進行非小細胞肺癌患者の初回治療として免疫療法＋化学療法の併用療法が実臨床で行われていますが、今回は扁平上皮癌に対する免疫療法＋化学療法の有効性のエビデンスを示した第三相試験の紹介です。今年のASCOでも既に発表されている内容です。

非扁平上皮癌の場合は化学療法としてプラチナ＋PEM（ペメトレキセド）併用療法が使われていましたが（KEYNOTE-189試験）、扁平上皮癌の場合はPEMが使用できませんので、本試験では化学療法としてカルボプラチン＋パクリタキセル療法が用いられています。

プラチナ併用療法にペムブロリズマブを上乗せすることで、全生存期間が4ヶ月以上延長することが示されており、今後日本でも適用拡大が認められれば、初回治療から免疫療法＋化学療法の選択肢が増えてくることが見込まれます。

未治療転移性扁平上皮非小細胞肺癌（NSCLC）に対する初回治療として、カルボプラチン＋パクリタキセル/nabパクリタキセル＋ペムブロリズマブ併用療法と化学療法を比較するランダム化第三相試験（KEYNOTE-407試験）の結果、化学療法とペムブロリズマブの併用療法は化学療法と比較し、有意に無増悪生存期間（PFS）と全生存期間（OS）を延長することが、University Hospital 12 de OctoberのLuis G. Paz-Ares氏らによって発表された。

KEYNOTE-407試験は、切除不能IV期扁平上皮NSCLCを対象に初回治療として、カルボプラチン＋パクリタキセル/nabパクリタキセル＋ペムブロリズマブ併用療法と化学療法を比較するランダム化第三相試験である（図1）。



本試験に登録された患者はカルボプラチン（AUC=6、3週毎）＋パクリタキセル（200mg/m2、3週毎またはnabパクリタキセル（100mg/m2、毎週）＋ペムブロリズマブ（200mg、3週毎）併用療法群とカルボプラチン＋パクリタキセルまたはnabパクリタキセル＋プラセボ群に１：１に割付された。また、両群でそれぞれ、ペムブロリズマブとプラセボによる維持療法も行われた。プラセボ群に割付られた患者は、増悪後の後治療としてペムブロリズマブによるクロスオーバー治療が許容された。本試験の主要評価項目はPFSとOS、副次的評価項目は奏効率および奏効期間、安全性であった。今回、Paz-Ares氏は332例のPFSイベント発生時に予定していた2回目の中間解析データの結果を発表した。データカットオフ日は2018年4月3日で、349例のPFSイベントを認めた。フォローアップ期間中央値は7.8ヶ月であった（範囲0.1-19.1ヶ月）。

　本試験では559名がランダム化され、ペムブロリズマブ＋化学療法群に278名、プラセボ＋化学療法群に281名が割り付けされた。治療が継続されていた症例は併用療法群121名、プラセボ群72名であった。プラセボ群のITT解析対象集団の31.7%で抗PD-(L)1によるクロスオーバー治療が実施されていた。本試験でペムブロリズマブのクロスオーバー治療が実施された症例が75名で本試験以外で抗PD-（L）1抗体の投与が行われた症例が14名であった。併用療法群では、ITT解析対象集団の15.8%が2次治療を受けていた。ベースライン時の患者背景に両群間で有意差は認めなかった。PD-L1の発現が50%以上の症例は併用療法群26.3%、プラセボ群26.0%であった。

　主要評価項目のOS中央値は併用療法群15.9ヶ月（95%信頼区間13.2ヶ月-未到達）、プラセボ群11.3ヶ月（95%信頼区間9.5-14.8）と有意に併用療法群でOSの延長を認めた（ハザード比0.64、95%信頼区間0.49-0.85、ｐ＝0.0008）（図2）。OSにおけるサブグループ解析では、年齢、性別、ECOG PSなど全ての項目において、併用療法群のベネフィットが示された。PD-L1の発現割合ごとのOS評価でも同様に、PD-L1の発現を問わず併用療法群の生存ベネフィットが示された。



　もうひとつの主要評価項目であるPFS中央値は併用療法群6.4ヶ月（95%信頼区間6.2-8.3）、プラセボ群4.8ヶ月（同、4.3-5.78）と有意に併用療法群でPFSの延長を認めた（ハザード比0.56、95%信頼区間0.45-0.70、ｐ<0.0001）(図3)。PD-L1の発現割合ごとのPFS評価でも同様に、PD-L1の発現を問わず併用療法群において、有意な生存ベネフィットが示されたが、その差は特にTPS50%以上の患者集団において顕著であった。



　奏効率は、併用療法群が57.9％（95％信頼区間51.9-63.8）、プラセボ群が38.4％（95％信頼区間32.7-44.4）で有意に併用療法群が良好であった。奏効期間中央値は、併用療法群が7.7カ月、化学療法のみ群が4.8カ月であった。
　グレード3以上の有害事象の発現率は、併用療法群69.8％、プラセボ群68.2％と同等であったが、免疫関連有害事象および注入時反応（全グレード）については併用療法群28.8％、プラセボ群8.6％と併用療法群で高かった。同様に、いずれかの治療が中止に至る有害事象の発現率は、併用療法群23.4％、プラセボ群が11.8％と併用療法群で高かった。

　本試験の結果から、カルボプラチン＋パクリタキセル/nabパクリタキセル＋ペムブロリズマブ併用療法はPD-L1の発現を問わず、未治療転移性扁平上皮NSCLCのファーストライン治療における新たな標準治療の一つになったと結論付けれます。本試験における化学療法とペムブロリズマブの併用による生存ベネフィットは以前、このブログで紹介した化学療法により免疫応答を惹起して腫瘍細胞を細胞死に至らせるImmunogenic cell death(ICD) によるものなのか、単純な併用療法による上乗せ効果なのか、科学的にも生物学的にも興味深い結果ですが、患者さんにとっても新たな朗報と言えます。しかし、実臨床では有害事象の管理に注意が必要です。

未治療進行非小細胞肺癌に対するペムブロリズマブの有効性の最新情報（ASCO2018）

今年もASCO（米国臨床腫瘍学会）年次総会がシカゴで開催されました。今年はNHKもニュースで取り上げるなど、日本でもようやく注目されるようになってきて嬉しく思う半分、もっと早くから注目すべきイベントであったとも思います。 癌診療をライフワークにしている医療者にとって、毎年6月は標準治療を大きく変えるような新たなエビデンスがこの年次総会で発表されることが多く、最近はメジャーな医学雑誌に同時に論文が掲載されるのが常套手段となっています。

今回は、そのASCOでプレナリーセッション（最も注目すべき発表演題）に採択された演題を紹介します。

現在の肺癌診療ガイドラインでは、未治療進行非小細胞肺癌の患者さんで、EGFRやALKなどの遺伝子変異がなく、腫瘍細胞のPD-L1の発現が50%以上の患者さんの場合のみ、初回治療として免疫チェックポイント阻害剤であるキイトルーダ（ペムブロリズマブ、抗PD-1抗体）の投与を推奨しており、現在、保険診療で免疫療法を受けることができます。奏効率は45%程度で、プラチナ併用療法（抗癌剤）と比較して有意に生存予後を延長させるエビデンスが示されています。

今回、PD-L1の発現1%以上を対象とした第三相試験の結果が発表されました。その結果、PD-L1の発現が1%以上の患者さんを対象にしても有意に全生存期間を延長させたという結果が本演題の結論です。この結果から、近い将来、PD-L1の発現が50%以上ではなく、1%以上の患者さんで初回治療としてペムブロリズマブを受けられるようになることが期待されます。これは、ドライバー変異がない患者さんの60-70％の患者さんに相当するため、日常診療で免疫チェックポイント阻害剤が多く使われるようになることを示唆しています。

ただ、今回のデータを読み解くと、本試験に登録されている患者の半分はPD-L1の発現が50%以上の患者さんであったため、全体の効果を押し上げている可能性が考えられます。つまり、1%-49%の患者さんには50%以上の患者さんと同等の利益をもたらす訳ではない可能性があるということです。また、問題なのは、本試験ではクロスオーバーが許容されていないため、化学療法群に割付された患者さんは免疫療法の恩恵を受けた割合が少ないことが示されています。これは、同様のデザインで実施されたCheckMate026試験（初回治療としてのニボルマブ）との違いで、こちらの試験では、有効性が示されませんでした。このような背景から、本試験を批判的に見ると、もう一度、1-49%の患者さんを対象に、クロスオーバーを許容して、臨床的な意義があるのかどうか検証してもらいたいと思うような結果です。ただ、免疫療法を早期から始めることが予後を改善する可能性が高いことは否定しませんので、朗報であることは間違いありません。

TPSが1%以上の進行・転移性非小細胞肺癌に対する初回治療としてのペムブロリズマブとプラチナ併用化学療法の非盲検化第三相試験（KEYNOTE-42試験）

Gilberto Lopes氏

進行・転移性非小細胞肺癌（NSCLC）に対する初回治療として、ペムブロリズマブとプラチナ併用化学療法比較する非盲検化ランダム化第三相試験（KEYNOTE-42試験）の結果、ペムブロリズマブは化学療法と比較し、有意に全生存期間（OS）を延長することが、マイアミ大学のGilberto Lopes氏らによって発表された。

　KEYNOTE-42試験は、PD-L1TPSが1%以上の切除不能の局所進行または転移性NSCLCを対象に初回治療として、ペムブロリズマブ単剤とプラチナ併用療法を比較する非盲検化第三相試験である。本試験に登録された患者はペムブロリズマブ（200mg、3週毎）群とカルボプラチン（AUC=5または6、3週毎）＋パクリタキセル（200mg/m2、3週毎）またはペメトレキセド（500mg/m2、3週毎）群に１：１に割付された（図1）。EGFE遺伝子変異陽性/ALK遺伝子再構成陽性例や未治療あるいは症候性の脳転移例は本試験から除外された。主要評価項目はTPS50%以上、20%以上、1%以上におけるOS、副次的評価項目はTPS50%以上、20%以上、1%以上におけるPFSと奏効率およびTPS1% 以上における安全性であった。
　本試験では1274名がランダム化され、ペムブロリズマブ群、化学療法群に共に637名が割り付けされた。治療が継続されていた症例はペムブロリズマブ群87名、化学療法群30名であった。ベースライン時の患者背景に両群間で有意差は認めなかった（表1）。PD-L1TPSが50%以上の症例はペムブロリズマブ群46.9%、化学療法群47.1%であった。また、PD-L1TPSが20-49%の症例はそれぞれ、17.9%、16.5%であった。

　主要評価項目のTPS50% 以上の集団におけるOS中央値はペムブロリズマブ群20.0ヶ月（95%信頼区間15.4-24.9）、化学療法群12.2ヶ月（95%信頼区間10.4-14.2）と有意にペムブロリズマブ群でOSの延長を認めた（ハザード比0.69、95%信頼区間0.56-0.85、ｐ＝0.0003）。2年全生存率はそれぞれ44.7%、30.1%であった。同様にTPS20% 以上（ハザード比0.77、95%信頼区間0.64-0.92、ｐ＝0.002）およびTPS1% 以上（ハザード比0.81、95%信頼区間0.71-0.93、ｐ＝0.0018）の集団におけるOS解析でもペムブロリズマブ群で有意なOSの延長を認めた（図2）。TPS1% 以上の集団を対象にしたOSにおけるサブグループ解析では、年齢、性別、ECOG PSなどの項目において、ペムブロリズマブ群のベネフィットが示されたが喫煙歴の項目では、非喫煙者および現喫煙者でのベネフィットは認められなかった（図3）。

　副次評価項目であるTPS50%以上の集団におけるPFS中央値はペムブロリズマブ群7.1ヶ月（95%信頼区間5.9-9.0）、プラセボ群6.4ヶ月（同、6.1-6.9）と有意にペムブロリズマブ群でPFSの延長を認めた（ハザード比0.81、95%信頼区間0.67-0.99、ｐ<0.0170）。しかし、p値は統計的検討を行った際に事前に規定した境界値を越えなかったため、副次評価項目は達成されなかった。そのため、TPS20% 以上およびTPS1% 以上におけるPFSの検討は行わなかった。
　TPS50% 以上の集団における奏効率は、ペムブロリズマブ群39.5％、化学療法群32.0%であった。TPS20以上の集団における奏効率はそれぞれ33.4%、28.9%、TPS1% 以上の集団における奏効率はそれぞれ27.3%、26.5%であった。TPS1% 以上の集団における奏効期間中央値は、併用療法群が20.2カ月、化学療法のみ群が8.3カ月であった。
　全グレードの有害事象の発現率は、ペムブロリズマブ群62.7％、化学療法群89.9％と化学療法群で高く、Grade3以上の有害事象の発現率も、それぞれ17.8%、41.0%と化学療法群で高かった。一方、免疫関連有害事象（全グレード）および注入時反応の発現率はそれぞれ、27.8%、7.2%とペムブロリズマブ群で高率であった。
　発表者のLopes氏はこれらの結果から、本試験はPD-L1TPS1% 以上の未治療進行非小細胞肺癌患者に対するペムブロリズマブ単剤治療が化学療法と比較して有意にOSを延長した初めての試験であり、非小細胞肺癌の初回治療における新たな標準治療の一つになったと結論付けた。
　DiscussantのCLeena Gandhi氏は本試験の結果も踏まえ、免疫療法が未治療進行非小細胞肺癌に対する標準治療としての地位を得たと述べ、今後はPD-L1の評価は臨床現場における必須の評価項目になるだろうとコメントした。一方で、本試験ではクロスオーバー治療が許容されていなかったことに着目し、化学療法群において抗PD-1抗体による治療がなされなかったことが、ペムブロリズマブ群で有意にOSを延長したことに影響した可能性を示唆した。類似の試験デザインであった第三相試験ChecMate026試験では、クロスオーバー治療が許容されており、化学療法群の60%が後治療としてニボルマブ治療を受けていた。一方で、本試験では、化学療法群の19.8％しか後治療として免疫療法を受けていなかった。加えて、本試験に登録された患者の約半数がTPS50%以上であり、他の第三相試験と比較し、PD-L1が高発現の患者が多く登録されていたことも本試験結果に大きく影響したのではないかとコメントした。

免疫原性細胞死（Immunogenic cell death：ICD）とは？

今日は若干難しい内容です。基礎研究の分野の話になるので、臨床情報に興味がある方は読み飛ばしていただいて構いません。

免疫原性細胞死（Immunogenic cell death：ICD）とは、抗がん剤の投与により免疫応答を惹起して、腫瘍細胞を細胞死に至らせることを言います。つまり、抗がん剤が、抗がん剤としてがん細胞に作用する他に免疫応答を誘導してがん細胞を殺す作用のことを言います。このICDは抗がん剤だけでなく、放射線治療でも誘導されることが報告されています。このICDという作用は一般的には下記のような機序が考えられています。

①樹状細胞の活性化＝樹状細胞によるがん細胞の貪食能の亢進 カルレチキュリンといわれる分子ががん細胞の表面へ露出されることにより樹状細胞によるがん細胞の貪食能が亢進します。 ②ヒートショックプロテイン（HSP）の細胞表面への露出 HSPは腫瘍抗原と複合体を形成することで、抗原を樹状細胞が取り込むことを促進します。

簡単に説明するならば、このICDという作用はがん細胞を”見える化”することで樹状細胞などの免疫細胞に認識してもらい、抗腫瘍免疫を機能させることで抗腫瘍効果を発揮するものといえます。

上の図は、ICDを含む誘導物質を事前に投与したマウスと投与しないマウスにそれぞれ腫瘍細胞を注入すると、ICDを含む誘導物質を事前に投与したマウスでは腫瘍が形成されなかったことを示しています。 下の図は、免疫能を有するマウスと免疫能がないマウスに先に腫瘍細胞を打ち込み、その後、抗がん剤とICDを両マウスに打つと、免疫能を有するマウスでは腫瘍が消えてしまうことを示しています。つまり、免疫能がないマウスではICDが働かないため、腫瘍縮小効果は抗がん剤のみとなるため、腫瘍が残存しています。

最近では化学療法後に免疫療法が聞きやすいという報告がなされていますが、その理由として、ICDが挙げられます。今後、免疫療法がさらに発展していく中で、抗がん剤が生き残るためには、それぞれの抗がん剤がどの程度、このICD作用を有するのかどうかが、生き残りの鍵を握ることになると思われます。

ネオアンチゲン（腫瘍特異的変異抗原）とは？ 個別化免疫療法の有用性を占う新たな鍵

前回の話題提供の中で述べたネオアンチゲン（腫瘍特異的変異抗原）について深く掘り下げます。

免疫療法の有効性を評価する指標としてTumor Mutation Burden（腫瘍変異量：TMB）が注目されています。がん細胞からDNAを抽出し、次世代シーケンサーを用いて全エクソンシーケンス（WES）を行うと、腫瘍細胞で生じている遺伝子変異の量を知ることができます。この遺伝子変異の種類はアミノ酸の置換を伴わないSynonymous mutationやアミノ酸の置換をもたらすNonsynonymous mutationなどがありますが、ここで重要となる遺伝子変異はアミノ酸の置換をもたらし、がん特異的なたんぱく質（ペプチド）を作り出してしまうNonsynonymous mutationです。その遺伝子変異が多いとがん特異的なたんぱく質が生成され、このたんぱく質由来のペプチドがネオアンチゲンとして免疫細胞により認識され腫瘍免疫が活発化します。

がん患者さんのがん細胞で生じる遺伝子変異はそれぞれの患者さんで異なることから、このネオアンチゲンも患者さんによって異なることが知られています。そこで、患者さんのがん細胞と正常細胞からDNAを抽出し、さらにがん細胞からRNAを抽出した上で、次世代シーケンサーを用いた全エクソンシーケンスとRNAシーケンスを行いネオアンチゲンを同定し、個々の患者さんに個別化したがんワクチン療法の開発が進んでいます。

これまでは、この個別化という作業が行われない共通自己抗原を標的としたがんワクチン療法の開発がなされていた結果、良好な有用性が示されませんでしたが、今後は個々の患者さんのがん細胞の情報からネオアンチゲンを同定し、それに対応したワクチンを投与することで、腫瘍免疫が活性化され、良好な抗腫瘍効果が期待できる治療法が開発される日も遠くありません。

進行肺癌の初回治療に免疫療法＋免疫療法の新たな治療戦略が登場（CheckMate227)

先月のAACR年次総会で発表され、NEJMでも同時に結果が公表されましたが、本試験の結果をもとに新たな免疫を用いた治療戦略が実臨床でも行われることが近いようです。



https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1801946


CheckMate227試験の結果から、欧州でHight TMBを有する再発・進行非小細胞肺癌に対する初回治療としてのイピリムマブ（抗CTLA-4抗体）＋ニボルマブ(抗PD-1）抗体の併用療法の適応追加の承認申請を販売元のブリストル・マイヤーズスクイブ社が行ったようです。

まずは、簡単に免疫療法の薬の説明からすると、抗CTLA-4抗体と抗PD-1抗体は同じ免疫チェックポイント阻害剤に分類される薬剤ではありますが、厳密には作用部位が異なることから、理論的に併用することで、相加・相乗が期待されます（もちろん副作用も増えることが見込まれます）。そこで、その有用性を評価したのが、このCheckMate227試験です。

これまでの臨床試験のデータから、腫瘍組織中の遺伝子変異の量（Tumor Mutation Burben：TMBと表現します）が多いとネオアンチゲンといわれる変異に伴う特異的な蛋白が作られ、それに対する腫瘍免疫機構が働くため、免疫療法が効きやすいことがわかっています。そこで、TMBが高い患者さんに着目して、解析をしてみるとやはり良い抗腫瘍効果が示されたというのが、この論文の主たる結果です。

ただし、免疫関連有害事象も多くなることに注意が必要であり、臨床現場でどのように扱うかは今後議論が必要と思われます。

本試験は、未治療の進行または転移性NSCLC患者を対象に、ニボルマブ＋イピリムマブ併用療法群とプラチナ併用療法群、ニボルマブ単剤療法群、ニボルマブ＋化学療法群に割り付けし、各群の有効性を比較した第三相試験である。本試験は3つのパート（パート1a、1b、2）から構成され、パート1aでは腫瘍細胞におけるPD-L1の発現が1％以上の症例を対象に、ニボルマブ＋イピリムマブ併用療法群、化学療法群、ニボルマブ単剤療法群の3群に割り付けされ治療が実施された。パート1bでは、PD-L1の発現が1%未満の症例を対象に、ニボルマブ＋イピリムマブ併用療法群、ニボルマブ＋化学療法群、化学療法群の3群に割り付けされ治療が実施され、その有効性が評価された。ニボルマブ＋イピリムマブ併用療法群では、ニボルマブ（3mg/kg）は2週ごとに、イピリムマブ（1mg/kg）は6週ごとに投与された。本試験では、FoundationOne CDx assayを用いてTMBの評価も行われた。

主要評価項目はTMBが高い患者集団におけるニボルマブ＋イピリムマブ併用療法群と化学療法群における無増悪生存期間（PFS）であった。High TMBの判定は10変異/megabase以上と定義された。パート1部分には2877例の患者が登録され、最終的に1739例が各治療群に割り付けされ、1004例がTMBの評価を受けた。FoundationOne CDx assayを用いたTMBの評価では、評価を受けた患者の44％（444例）がHigh TMBと判断された。High TMBと判断された患者集団は139例がニボルマブ＋イピリムマブ併用療法群に、160例が化学療法群に割り付けされたが、両群の患者背景には差はみられなかった。主要評価項目であるHigh TMBと判断された患者集団における無増悪生存期間中央値は、ニボルマブ＋イピリムマブ併用療法群で7.2ヶ月、化学療法群で5.4ヶ月とニボルマブ＋イピリムマブ併用療法群において有意にPFSの延長を認めた（ハザード比0.58、95％信頼区間0.41-0.81、p=0.0002）。1年無増悪生存率は、ニボルマブ＋イピリムマブ併用療法群で43％、化学療法群で13％であった。PFSにおけるサブグループ解析では、扁平上皮癌または非扁平上皮癌問わず、PD-L1の発現頻度を問わず、ニボルマブ＋イピリムマブ併用療法が良好であった。High TMBと判断された患者集団における奏効率は、ニボルマブ＋イピリムマブ併用療法群で45.3％、化学療法群で26.9％であった。また、1年奏効持続率はニボルマブ＋イピリムマブ併用療法群で68％、化学療法群で25％であった。予備的に実施した全生存期間の解析では、中央値はニボルマブ＋イピリムマブ併用療法群で23ヶ月、化学療法群で16.4ヶ月と現時点では両群で有意な差は認められなかった。ニボルマブ＋イピリムマブ併用療法群と化学療法群における有害事象の比較では、Grade3-4の全有害事象の頻度はニボルマブ＋イピリムマブ併用療法群で31％、化学療法群で36％と両群で差はみられなかったが、治療関連有害事象（全グレード）による治療中止例はニボルマブ＋イピリムマブ併用療法群で17％、化学療法群で9％と併用療法群で高頻度であった。

本試験の結果から、High TMBの未治療進行非小細胞肺癌患者におけるニボルマブ＋イピリムマブ併用療法は新たな治療オプションの1つであり、TMBは未治療進行非小細胞肺癌患者において、日常的に評価すべき重要なバイオマーカーであることが示されました。今後は、未治療進行非小細胞肺癌の初回治療において、PD-L1の発現に加え、TMBによる新たな治療選択が加わったことから、今後、これらのバイオマーカーの結果の組み合わせをもとに、どの治療レジメンを選択するかが重要であると思われます。

解析データにおけるハズレ値（外れ値）の扱い方

様々な研究データを扱う中で、時に集団の中から飛び出て高い、あるいは低い数値を示す症例（サンプル）を目にすることがあります。これを「ハズレ値（外れ値、Outlier）」といいます。

この外れ値は、統計解析をする上で、特にサンプル数が少ない場合に、結果に大きな影響を与えてしまう可能性があります。そのようなハズレ値による影響を避ける手法として、ハズレ値を検出して除外するSmirnoff-Grubbs(スミルノフ‐グラブス）法があります。 下記のサイトにアクセスして、データをコピー＆ペーストすることで、ハズレ値を瞬時に解析してくれますので、ハズレ値を探してみたい方は活用してみてください。


https://www.graphpad.com/quickcalcs/Grubbs1.cfm

ペムブロリズマブ（キイトルーダ）は化学療法と併用することで効果が高まる

現在、ペムブロリズマブはPD-L1陽性非小細胞肺癌患者さんに対して、単剤での投与が承認されていますが、今月開催されたAACRで、化学療法との併用療法で治療効果が高まることが報告されました。この結果を元に、いずれは、初回治療から免疫療法＋化学療法が標準治療になっていくことが予想されます。この組み合わせでは、副作用がそれほど増えないことがポイントであると考えます。

5/9追記： このKEYNOTE-189試験の結果をもとに、日本国内での進行・再発非小細胞肺癌に対する一次治療としての適応申請をMSDが行ったようなので、本治療はいずれ標準治療として日本でも使用可能となりそうです。

未治療進行非小細胞肺癌（NSCLC）に対する初回治療として、ペムブロリズマブとペメトレキセドレジメンによるプラチナ併用化学療法の併用療法を検証した第三相臨床試験（KEYNOTE-189）において、ペムブロリズマブと化学療法の併用が化学療法単独と比較して、全生存期間（OS）および無増悪生存期間（PFS）が延長したとGandhi氏が発表した。

本試験は、進行または転移性非扁平上皮NSCLC患者を対象に、ペムブロリズマブとプラチナ併用療法（ペメトレキセド＋シスプラチンまたはペメトレキセド＋カルボプラチン）を行う群とプラチナ併用療法のみ行う群の有効性を検証する二重盲検比較試験で616例の患者が登録された。主な適格基準は、EGFR遺伝子変異およびALK融合遺伝子転座を伴わない切除不能のIV期非扁平上皮非小細胞肺癌で、ECOG PS0または1、PD-L1の評価が可能な組織を有する症例とし、症候性の脳転移例やステロイド治療が必要な肺臓炎を伴う症例は本試験から除外された（図）。登録患者はペムブロリズマブ（200 mg）＋ペメトレキセド（500 mg/m2）＋カルボプラチン（AUC＝5、3週毎、4サイクル）またはシスプラチン（75 mg/m2）併用療法群とプラセボ＋ペメトレキセド＋カルボプラチンまたはシスプラチン併用療法群に2：1で割付され、プラセボ群の患者は増悪後にペムブロリズマブによるクロスオーバー治療を受けることが許容された。主要評価項目はOSおよびPFSで、副次的評価項目は奏効率（ORR）、奏効期間（DOR）であった。また、探索的評価項目として有効性におけるPD-L1の発現の影響や患者報告アウトカム（PRO）も評価された。

　ペムブロリズマブ群では410名が、プラセボ群では206名が割り付けされ、両群の患者背景には差は認められなかった。また、両群のPD-L1 TPSの発現割合に差はみられなかった。主要評価項目のOS中央値はペムブロリズマブ群で未到達、プラセボ群で11.3ヶ月であり、ペムブロリズマブ群で有意にOSの延長を認めた（ハザード比0.49、95％信頼区間0.38-0.64、p<0.00001）。12ヶ月生存率はペムブロリズマブ群で69.2％、プラセボ群で49.4％であった。OSのサブグループ解析では、年齢や性別、ECOG PS、喫煙歴、脳転移の有無にかかわらず、ペムブロリズマブ群で良好な結果が示された。PD-L1の発現割合別（TPS1％未満、1-49％、50％以上）による解析でも、PD-L1の発現に関わらず、ペムブロリズマブ群でOSの延長が示された。もう一つの主要評価項目であるPFS中央値はペムブロリズマブ群で8.8ヶ月、プラセボ群で4.9ヶ月であり、ペムブロリズマブ群で有意にPFSの延長を認めた（ハザード比0.52、95％信頼区間0.43-0.64、p<0.00001）。奏効率はペムブロリズマブ群で47.6％、プラセボ群で18.9％と、ペムブロリズマブ群で有意な腫瘍縮小効果が示された。PD-L1の発現割合別の奏効率の評価も実施され、PD-L1の発現割合に関わらず、一貫してペムブロリズマブ群で有意な抗腫瘍効果が示された。

Grade3-5の有害事象の頻度はペムブロリズマブ群で67.2％、プラセボ群で65.8％とほぼ同等の発生頻度であったが、治療中止の原因となる有害事象の頻度はペムブロリズマブ群で13.8％、プラセボ群で7.9％とペムブロリズマブ群で高値であった。また、免疫関連有害事象の頻度もペムブロリズマブ群で高値であったが、ペムブロリズマブ単剤と類似した発生頻度であった。本試験では急性腎障害、糸球体炎の有害事象が発生し、急性腎障害はペムブロリズマブ群で5.2％に、糸球体炎はペムブロリズマブ群の1.7％に観察され、急性腎障害については2例のGrade5症例が報告された。

　発表者のGandhi氏はペムブロリズマブのペメトレキセド＋プラチナ併用療法に対する上乗せ効果が示され、管理可能な安全性プロファイルが示されたことから、ペムブロリズマブ＋ペメトレキセド＋プラチナ併用療法は未治療転移性非扁平上皮非小細胞肺癌における新たな標準療法の一つになるだろうと結論づけた。